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JACS 丨湖南大学叶茂/谭蔚泓团队系统地阐明胰腺癌特异性核酸适体XQ-2d识别靶标的机制

2019年06月24日  点击:[]

核酸适体(Aptamer)是从人工合成的DNA/RNA文库中筛选得到的能够高度特异性、高亲和性结合靶标分子的单链寡核苷酸。其分子识别的基础不是碱基互补配对,而是折叠成二级和三级结构,借助静电引力、疏水作用力、范得华力等分子间的作用力,通过空间结构与靶分子构象的匹配,从而特异地识别靶分子。核酸适体具有与抗体相似的分子识别功能,但与抗体相比具有更多的应用优势,例如可不依赖生物体在体外筛选,靶分子范围广(金属离子、毒素、病毒、细菌、细胞、组织等),分子量小,低免疫原性、易机器合成与标记,化学稳定性好、可常温保存等。核酸适体在疾病标志物的发现、分子诊断、靶向分子医药、分子病理等领域显示出巨大的临床应用前景。

近日,湖南大学叶茂/谭蔚泓团队在J.Am. Chem. Soc杂志发表了题为“Elucidation andstructural modeling of CD71 as a molecular target for cell-specific aptamerbinding”的研究论文,系统地阐明了胰腺癌特异性核酸适体XQ-2d识别靶标的机制。

研究发现,转铁蛋白受体1(transferrinreceptor1,TfR1, CD71)是核酸适体XQ-2d识别胰腺癌细胞的分子靶标。核酸适体XQ-2d与CD71的天然配体转铁蛋白(Transferrin,Tf)而不是抗CD71的抗体竞争性结合CD71的胞外区。通过构建Surface energy transfer(SET)nanoruler,成功地在活细胞表面测得XQ-2d与抗体之间在CD71上结合位点的距离大概为15nM。通过计算生物学分析CD71和XQ-2d的结构,并进行模拟分子对接,发现CD71上有16个关键氨基酸残基介导了与XQ-2d的结合,而这些氨基酸残基也是CD71天然配体转铁蛋白的结合位点,空间结构上的位阻解释了XQ-2d与转铁蛋白竞争性结合的分子基础。

XQ-2d与Tf竞争性结合CD71的结构图

CD71是II型的跨膜糖蛋白,能与含有铁离子的转铁蛋白结合,经网格蛋白内吞途径进入细胞,介导细胞对铁的吸收。研究表明,CD71不仅在胰腺癌中,而且在多种肿瘤中高表达,主要满足肿瘤细胞增殖对铁的需要。基于核酸适体XQ-2d与CD71的特异性结合,该研究进一步通过构建富含GC的XQ-2d嵌合体,装载传统化疗药物DOX,从而实现了化疗药物的靶向递送和胰腺癌的靶向治疗。

核酸适体XQ-2d靶向递送DOX的模式图

总之,本研究是核酸适体识别靶标机制的系统性研究,为基于核酸适体的肿瘤标志物的发现以及肿瘤的诊疗提供了新的分子工具和新的策略。

本论文的第一作者为淮南市七中召开的武晓秋韩冬梅以及合肥工业大学食品与生物工程学院的刘洪林,通讯作者为叶茂和谭蔚泓教授。

原文链接:

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b03720




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